Мы будем рады, если вы поддержите портал



Вконтакте Одноклассники Твиттер Фейсбук

красный зелёный голубой

Опиоид научили действовать только в месте воспаления

Опиоид научили действовать только в месте воспаления
ПОЛНЫЙ АНТИПАРАЗИТАРНЫЙ КОМПЛЕКТ (НА 10 ДНЕЙ ЧИСТКИ). ЛИМОННО ЭВКАЛИПТОВАЯ ЧИСТКА

Немецкие ученые разработали опиоид, который действует тольков месте воспаления, не вызывая общих побочных эффектов. Результаты работы опубликованы вжурнале Science.

Опиоиды обладают наиболее мощным обезболивающим действием извсех имеющихся анальгетиков. Фактически это единственные препараты, способныекупировать сильную боль, например, при тяжелых травмах, инфаркте миокарда,нейропатической боли, онкологических и других заболеваниях. Однако ихприменение сопряжено с нежелательными побочными эффектами, такими как угнетениедыхания, запоры, чрезмерная сонливость, тошнота, кожный зуд, а также рискформирования привыкания и зависимости. Поэтому многочисленные научныеколлективы занимаются поиском эффективных и безопасных альтернатив этимлекарствам. Как правило, речь идет о препаратах центрального действия, то естьдействующих на антиноцицептивную (препятствующую восприятию боли) системумозга, как и опиоиды. Однако при некоторых болезненных состояниях, таких как травмы,операции, артриты и другие, было бы достаточно местного действия анальгетиков.

В поиске подобного препарата сотрудники Свободного университетаБерлина и Университета имени Цузе оттолкнулись от того факта, что общимпризнаком воспаленной (поврежденной) ткани является ее ацидоз, или кислаясреда, в то время как у здоровых тканей среда слабощелочная. Ацидоз привоспалении повышает активацию периферических опиоидных мю-рецепторов за счетусиленного функционирования их G-белков,передающих сигнал внутрь клетки, и протонирования лигандов (эндо- и экзогенныхопиоидов), необходимого для связывания их с рецептором. В таких условиях именнопериферические рецепторы в наибольшей степени отвечают за обезболивание. Такимобразом, опиоиды, которые активируются только в кислой среде, теоретическимогли бы обеспечить адекватную аналгезию в месте повреждения без действия на весьорганизм.

Сильный агонист опиоидных рецепторов фентанил способенактивировать их как в физиологической, так и в кислой среде. Ученые провеликомпьютерную симуляцию связывания в обеих этих средах с мю-рецепторами различныхфторзамещенных производных фентанила, поскольку фтор притягивает протоны,смещая диссоциацию (в этом контексте — активацию) всей молекулы в кислуюсторону.

По итогам симуляции было выбрано и синтезировано фторзамещенноепроизводное фентанила NFEPP (N-(3-фтор-1-фенэтилпиперидин-4-ил)-N-фенилпропионамид).Эксперименты с культурами клеток подтвердили, что он связывается смю-рецепторами и активирует их G-белокв кислой среде значительно сильнее, чем в нейтральной и щелочной.

На следующем этапе экспериментов ученые вводили фентанил и NFEPPкрысам с моделями острого и хронического воспаления и травмой. Оба веществапроизводили адекватное обезболивание, однако, в отличие от общего действияфентанила, NFEPP вызывал аналгезию только в поврежденных тканях. Совместноевведение препаратов с антагонистом периферических опиоидных рецепторов NLXM (налоксонаметйодидом), не проникающим в мозг, подтвердило, что NFEPP действует только засчет этих рецепторов.

Кроме того, NFEPP в дозах, в 2,5 раза превышающихмаксимальные для фентанила, не вызывал у животных таких побочных эффектов каксамовведение (показатель пристрастия к действию вещества), уменьшениеподвижности и запор, а также не влиял на частоту дыхания и сердечныхсокращений.

«Выбор в качестве мишени патологических, а нефизиологических конформаций рецепторов и лигандов представляет собой сменупарадигмы дизайна лекарств. Таким способом был получен новый опиоидныйанальгетик с аналогичной обычному фентанилу эффективностью, избавленный от вредныхпобочных эффектов», — пишут авторы работы.

В начале 2016 года фармакологи из УниверситетаТулейн в Новом Орлеане сообщилио создании четырех опиоидов центрального действия без основных побочныхэффектов. Они представляют собой пептиды, полученные модификациейприродных нейромедиаторов эндоморфинов. По мнению исследователей,небольшая выраженность побочных эффектов связана с тем, что они,в отличие от морфина, не действуют на рецепторы нейроглии(вспомогательных клеток нервной системы). В августе того же года международнаягруппа ученых представиланизкомолекулярный опиоид, также избавленный от основных недостатков препаратовэтой группы. В отличие от них он активирует только «классический»внутриклеточный сигнальный путь, связанный с G-белком и отвечающий зааналгезию, но не альтернативный бета-аррестиновый, через который реализуютсянежелательные эффекты.

Олег Лищук

N+1

Поставьте оценку:
Рейтинг 0 (Проголосовало: 0)
Понравилось? Поделитесь с друзьями через кнопки социальных сетей!

Добавить страницу в закладки

0
10:21
29
Популярные видео каналы